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    奮進南師

    生科院潘飛燕-郭志剛課題組再次揭示“組蛋白密碼”應對氧化應激的新機制

    2021年1月18日,生科院潘飛燕-郭志剛教授課題組在DNA損傷修復方面的研究成果以“Asymmetrical arginine dimethylation of histone H4 by 8-oxog/OGG1/ PRMT1 is essential for oxidative stress-induced transcription activation”為題在線發表在TOP期刊Free Radical Biology and Medicine雜志上,該期刊2019年影響因子為6.17。這是該課題組繼2020年在線發表在一區TOP期刊Redox Biology(影響因子9.99)之后在氧化還原領域的又一研究成果。

    在生命活動過程中,細胞會不斷遭受內源和外源因素引起的氧化壓力,從而產生過多的活性氧分子(reactive oxygen species,ROS),ROS非特異性地攻擊包括DNA和蛋白質在內的生物大分子。其中,DNA是最主要的靶標,氧化的DNA如果不被及時修復,會在DNA復制過程中形成錯配,引起基因組的不穩定,最終導致腫瘤及某些退行性疾病的發生。機體發展出多條途徑對氧化損傷的DNA進行修復,其中堿基切除修復(BER)是細胞內DNA氧化損傷的主要修復途徑。研究BER蛋白如何響應氧化應激信號對于臨床疾病發生的機理具有重要的理論意義和臨床價值。

    在前期的研究中,該課題組發現,氧化應激下,纏繞在組蛋白上的DNA的鳥嘌呤堿基(G)由于其獨特的理化性質,感受到氧化壓力,并被氧化形成8-oxo-dG。8-oxo-dG隨后作為氧化壓力的信號,招募8-oxo-dG結合蛋白OGG1。在此前的研究中,OGG1一直被認為是執行DNA修復功能。然而,本課題組發現,結合在8-oxo-dG上的OGG1可以將氧化應激信號傳遞下去,誘導抗氧化的相關基因的表達。經過深入的研究,本課題組揭示OGG1進一步招募PRMT5,將組蛋白4上的第三位精氨基酸(H4R3)催化形成對稱型二甲化(H4R3me2s)。H4R3me2s的產生有利于染色質結構的打開,其進一步招募修復關鍵蛋白FEN1來執行DNA修復功能,對抗氧化損傷,維持基因組的穩定。本研究闡明了組蛋白密碼H4R3me2s作為連接DNA氧化損傷與DNA修復的橋梁,同時也揭示了染色體上組蛋白和DNA信號傳遞的機制。該研究成果發表于Redox Biology 37 (2020) 101653(https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101653)。

    在上述研究的基礎上,課題組進一步發現,氧化應激不僅通過8-oxoG/OGG1招募PRMT5形成對稱型二甲化(H4R3me2s),同時8-oxoG/OGG1也招募PRMT1形成不對稱型精氨酸甲基化修飾H4R3me2a?!敖M蛋白密碼”H4R3me2a是基因轉錄激活的重要信號,H4R3me2a不僅松散DNA結構,同時招募轉錄因子YY1激活轉錄。該研究在前一個工作基礎上,進一步闡述了8-oxoG/OGG1不僅通過“組蛋白密碼”H4R3me2s促進DNA損傷修復,同時也通過H4R3me2a增強基因轉錄。這兩個延續性的工作詳細闡明了細胞應對氧化應激的分子機制。該研究成果發表于Free Radical Biology and Medicine。 碩士生王文濤、馬穎為論文的共同第一作者,潘飛燕副教授和郭志剛教授為并列通訊作者。論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.457。

    • 更新時間

      2021年01月29日 15:01

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    • 供稿

      生科院

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